新冠病毒感染造成神經(jīng)細胞功能異常的生物學表型是什么?感染又是通過什么機制導致神經(jīng)病變?

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記者17日從中國科學院昆明動物研究所了解到，該所研究團隊在新冠病毒感染促進神經(jīng)病變研究方面取得了重要進展，揭示了其分子機制，為新冠感染加重神經(jīng)退行性病變的臨床干預，提供了科學依據(jù)和潛在靶標，相關成果近日發(fā)表在國際期刊《細胞發(fā)現(xiàn)》上。

新冠病毒的作用機制促進β淀粉樣蛋白產(chǎn)生，加劇神經(jīng)病變。昆明動物研究所供圖

神經(jīng)退變是新冠病毒感染的主要后遺癥

新冠病毒早期主要侵染呼吸道上皮細胞，復制產(chǎn)生大量子代病毒粒子，導致肺等器官發(fā)生一系列病理損傷和炎癥反應，包括急性肺損傷、急性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征等。由于疫苗大規(guī)模接種，目前新冠危重病例與死亡人數(shù)都大大減少，但越來越多的研究也發(fā)現(xiàn)，新冠病毒能夠感染人體其他重要器官組織，特別是在感染中后期，系統(tǒng)炎癥與局部感染聯(lián)合誘發(fā)多器官免疫紊亂。隨著新冠疫情進入后新冠時期，新冠感染相關后遺癥如肺和腎的纖維化、神經(jīng)癥狀等，是人們極為關注的健康問題。

神經(jīng)退變是新冠病毒感染的主要后遺癥之一。由于遺傳背景、年齡、毒株差異、免疫狀態(tài)、取樣時間點等變量因素，新冠病毒能否侵染中樞神經(jīng)、新冠感染與神經(jīng)癥狀相關性程度等問題存在爭論。但目前來自動物感染模型、類腦器官、臨床腦組織樣本分析等方面的研究結果，都提示新冠病毒可跨過血腦屏障，感染神經(jīng)細胞，并導致神經(jīng)病變。

最近的新冠患者腦組織單細胞測序分析發(fā)現(xiàn)，盡管腦組織樣本檢測不到新冠病原，但仍出現(xiàn)神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細胞功能異常等病理特征。回答新冠病毒感染造成神經(jīng)細胞功能異常相關的科學問題，將有助于進一步理解冠狀病毒感染與宿主互作，以及感染致病機理，助力精準干預。

干預新冠感染加重神經(jīng)退行性病變，有潛在靶標

針對這些問題，中科院昆明動物所的曾健雄研究員、姚永剛研究員、張登峰研究員和國家昆明高等級生物安全靈長類動物實驗中心李明華高級工程師等發(fā)揮合作團隊優(yōu)勢，集中進行了探索。

他們首先對新冠病毒感染30天后轉基因小鼠的海馬體進行轉錄組學分析，發(fā)現(xiàn)上調(diào)基因多與神經(jīng)炎癥以及衰老通路相關，而下調(diào)基因多富集在神經(jīng)細胞功能通路，與淀粉樣前體蛋白加工通路相關的基因的表達水平則無顯著變化，這提示新冠感染導致的β淀粉樣蛋白異常積累可能不受轉錄水平的調(diào)控。

團隊開展的一系列免疫共沉淀實驗結果顯示，新冠病毒的刺突蛋白S2亞基能夠與γ-分泌酶復合物結合，而刺突蛋白的S1亞基和新冠病毒膜蛋白不具有與γ-分泌酶復合物相結合的能力。利用多種細胞模型開展的功能性實驗進一步發(fā)現(xiàn)，S2亞基可通過調(diào)節(jié)γ-分泌酶活性，進而促進β淀粉樣蛋白產(chǎn)生。

隨后，他們利用阿爾茨海默病小鼠模型，借助腺病毒相關病毒遞送系統(tǒng)，將S2亞基過表達在小鼠的海馬體，發(fā)現(xiàn)S2亞基過表達可顯著加速阿爾茨海默病病理生物學標志如β淀粉樣蛋白老年斑的形成，誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應，從而導致神經(jīng)細胞功能異常與神經(jīng)退行性病變。

此項研究從分子機制、神經(jīng)細胞、動物模型等層面，揭示了新冠病毒感染相關神經(jīng)病變的分子機制。

關鍵詞： 病毒感染 神經(jīng)細胞 淀粉樣蛋白 阿爾茨海默病 動物研究所