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故事發生在1954年，聯邦執法官泰德·丹尼爾（萊昂納多·迪卡普里奧飾）和上級新派來的搭檔查克（馬克·魯弗洛飾）奉命上島調查此事，主管醫生考利接待了他們并負責協助調查。

而泰德此行前來還有一個隱秘的目的：尋找讓妻子葬身火海的兇手萊迪斯。調查過程中，越來越多的證據證明了泰德的推斷：在這66名有檔案的精神病罪犯外，還有一名編號67的人存在，但無論獄警還是醫生或者其他病人，對此都矢口否認。

泰德深信這個67號就是殺害他妻子的兇手萊迪斯，而且這里一定有一個天大的陰謀。但他的同伴查克提醒他這可能是政府的秘密試驗所。

而政府派泰德來，是因為泰德在遭受妻子慘死后遺留精神創傷，是他們最好的實驗對象，泰德予以否認，說來這里調查此案是他自己申請的，他懷疑導致自己妻子慘死的兇手就被人藏匿在這個島上，事情變得撲朔迷離。

泰德在調查中偏頭疼的癥狀越來越嚴重，經常出現幻覺和噩夢，參軍時納粹集中營的慘象不斷閃現在他眼前，他發誓不再讓納粹的行徑出現在這里。

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